ТАМОКСИФЕН «ЭБЕВЕ» (TAMOXIFEN «EBEWE»)

Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Тамоксифен является мощным нестероидным антагонистом эстрогенов. Также может проявлять себя как частичный или полный агонист эстрогенов, в зависимости от тканей-мишеней и видов исследуемых животных. У человека отмечается преимущественно антиэстрогенное действие тамоксифена.

Антиэстрогенная активность тамоксифена в человеческом организме объясняется связыванием с гормонсвязывающим доменом эстрогенового рецептора. Таким образом тамоксифен блокирует действие эстрадиола.

Фармакокинетика. При пероральном приеме тамоксифен хорошо абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 4–7 ч после приема, а равновесная концентрация достигается после 4–6 нед терапии. После однократного перорального приема препарата максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови у добровольцев составляла 42 мкг/л, а максимальная концентрация метаболита N-дезметилтамоксифена — 12 мкг/л. Периоды полувыведения тамоксифена и его метаболита составляли соответственно 4 и 9 сут. Соотношение между концентрациями N-дезметилтамоксифена и тамоксифена изменяется от 20% после первого приема до приблизительно 200% после достижения равновесного состояния. Вероятно, это связано с более продолжительным периодом полувыведения метаболита. При терапии тамоксифеном в дозе 20 мг 2 раза в сутки средняя равновесная концентрация тамоксифена в плазме крови составляла 310 мкг/л (диапазон 164–494 мкг/л), а средняя равновесная концентрация N-дезметилтамоксифена — 481 мкг/л (диапазон 300–851 мкг/л).

После лечения тамоксифеном в дозе 40 мг/сут концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в образцах опухолей составляли соответственно 5,4–117 (в среднем 25,1) нг/мг белка и 7,8–210 (в среднем 52) нг/мг белка. Концентрации соединений в плазме крови составляли соответственно 27–520 (в среднем 300) нг/мл и 210–761 (в среднем 462) нг/мл. Более 99% тамоксифена связывается с белками плазмы крови.

В организме человека тамоксифен метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью. Выведение тамоксифена с мочой в неизмененном виде очень незначительно. Путем деметилирования тамоксифен метаболизируется в N-дезметилтамоксифен, который в свою очередь путем N-деметилирования трансформируется в N-дездиметиловый метаболит. Процесс выведения тамоксифена носит двухфазный характер. У женщин продолжительность периода полувыведения в начальной фазе составляет 7–14 ч, а в терминальной фазе — около 7 дней. Период полувыведения N-дезметилтамоксифена составляет около 14 дней. Клинический ответ наблюдается при концентрациях тамоксифена в плазме крови ≥70 мкг/л. Специальных исследований фармакокинетики тамоксифена и его основных метаболитов у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции печени не проводили. Также нет данных об изменениях фармакокинетики в случае приема препарата после еды или натощак.

Рак молочной железы после операции

Без операции только химиотерапией и облучением невозможно навсегда вылечить рак, но можно на некоторое время приостановить его развитие, как правило, на два-три года и редко дольше. Поэтому хирургический этап следует рассматривать как благо, не взирая на его часто невосполнимые последствия.

Кроме рубца на коже, после мастэктомии пациентка лишается симметричной нагрузки на позвоночник, и если не восполнить потерю груди установкой имплантата или отказаться от ношения протеза, то искривление позвоночника станет заметным и приведёт к симптомам, которые обычно именуют как «обострение остеохондроза».

ТАМОКСИФЕН ПРИ ГИНЕКОМАСТИИ У МУЖЧИН

Первоначально препараты тамоксифена применялись для борьбы с раком молочной железы, но сейчас их всё чаще используют мужчины, принимающие анаболические стероиды.

Тамоксифен в этом случае помогает избежать ароматизации и предотвратить развитие гинекомастии (роста грудных желез у мужчин). При ароматизации тестостерон (мужской гормон) превращается в эстрогены (женские гормоны), по мере увеличения уровня эстрадиола и действия рецепторов развивается гинекомастия. Тамоксифен связывается с рецепторами, тем самым предотвращая связывание эстрогенов и развитие этого состояния.

Другой случай применения тамоксифена у мужчин – антиандрогенная терапия.

Этот тип гормонального лечения часто используется при терапии рака предстательной железы. Он замедляет рост раковых клеток и снимает симптомы у многих мужчин, снижая уровень тестостерона, но может вызывать ряд побочных эффектов из-за нарушения гормонального баланса. Например, антиандрогены могут увеличить уровень эстрогенов, которые стимулируют рост тканей груди, что приводит к гинекомастии и болям в грудных железах. Недавние исследования показали, что тамоксифен может быть использован в качестве альтернативы хирургическому лечению гинекомастии у мужчин. Тамоксифен эффективен для лечения проблем с молочными железами, вызванных антиандрогенной терапией у мужчин (например, при лечении рака предстательной железы), по сравнению с лучевой терапией или анастрозолом (Аримидексом – противоопухолевый препарат, ингибитор ароматазы).

ТАМОКСИФЕН: ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ У МУЖЧИН

Хотя тамоксифен действительно эффективный препарат для мужчин, он может вызывать побочные эффекты. Наиболее часто встречающиеся проблемы связаны с чрезвычайно длительным использованием, например, у больных раком молочной железы.

При длительном приёме тамоксифен цитрат может в некоторой степени подавить продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).

Пептидный гормон IGF-1 считается более мощным, чем сам гормон роста в целях наращивания мышечной ткани. Однако при приёме большинства анаболических стероидов ИФР-1 резко увеличивается, и тамоксифен не сможет его сильно подавить.

Хотя тамоксифен классифицируется как антагонист (противник) эстрогена, в некоторых частях тела тамоксифен фактически работает как агонист эстрогена. Это означает, что он работает как эстроген.

  1. Понижение когнитивных способностей (мышление, память и т. п.) (9 % мужчин).
  2. Увеличение массы тела (22 % мужчин).
  3. Сексуальные расстройства (22 %).
  4. Приливы (13 %).
  5. Сгущение крови, риск тромбообразования (9 %).
  6. Проблемы со зрением (3 % мужчин).

Так, в одном эксперименте из 64 мужчин, которые получали тамоксифен, 13 (20 %) прекратили его приём – либо самостоятельно, либо по указанию врачей – из-за неприемлемых побочных эффектов лечения.

Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы:

Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. в сочетании с одним из следующих режимов:

паклитаксел 60 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед. + карбоплатин AUC2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели

паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели

винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю

капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)

эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели

гемцитабин 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 недели

гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день) каждые 3 недели

Возможно продолжение терапии трастузумабом без химиотерапевтического препарата в случае возникновении непереносимой токсичности последнего.

Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + таксаны (доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. или паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно)

Читайте также:  Гиперпигментация кожи лица. Способы лечения пигментных пятен

Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели

Лапатиниб 1250 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м2 /сут. внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Лапатиниб2 1000 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб 2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 недели

Стадии заболевания

0 стадия Это стадия, когда не выявлена первичная опухоль, или она не может быть оценена, а также в случае неинвазивного рака молочной железы (что означает опухоль не выходит за границы своего появления, так называемый  рак in situ).

1 стадия Раковые клетки в этой стадии инвазируют или прорастают в соседние ткани.  Опухолевый узел не более 2 см, лимфоузлы при этой стадии не поражены.

2 стадия В этой стадии опухолевый узел превышает  2см и может достигать до 5см. При этой стадии могут быть поражены лимфоузлы, но поражение лимфоузлов носит одиночный характер, они не спаяны друг с другом и находятся на той же стороне, что и опухоль. В случае поражения лимфоузлов размер опухоли может быть и менее 2см.

3 стадия Инвазивный рак, более 5 см или с явным и значительным поражением лимфатических узлов. При этом лимфоузлы могут быть спаяны между собой.

4 стадия На этой стадии опухоль прорастает в кожу груди, грудную стенку либо во внутренние грудные лимфатические узлы. Она может быть любых размеров.

К 4 стадии рака молочной железы относится воспалительный рак,  он встречается до 10 % всех случаев. Симптомы воспалительной формы рака груди  это покраснение кожных покровов, железа становится теплой, отмечается увеличение и/или уплотнение части либо всей молочной железы. Кожа приобретает вид апельсиновой корки. Эту форму рака надо дифференцировать с воспалением молочной железы – маститом.

Также при 4 стадии опухоль может распространяться за пределы грудной клетки, в подмышечную область, внутренние грудные лимфатические узлы. Возможны метастазы в надключичные лимфатические узлы, а также в легкие, печень, кости или головной мозг.

Как выглядит рак груди в разных стадиях: